Hírek, információk

Ismerje fel időben! - Tüdőrák

Miután a tüdőrákok túlnyomó többségét bizonyíthatóan a dohányzás okozza, hangsúlyozni kell, hogy lényegében e rákfajta előzhető meg a legbiztosabban. A legjobb nem elkezdeni dohányozni, s ha mégis így alakult volna, minél hamarabb le kell szokni róla.

Célzott terápia

Egyetlen gyógyszer sem hat minden betegnél, ezért fontos, hogy minél több olyan tényezőt fedezzenek fel, amelyek vizsgálatával már egy kezelés megkezdése előtt meg lehet mondani, hogy az adott terápia az adott betegnél hatásos lehet-e. Amíg korábban csak a statisztikai számokra alapozhattak az orvosok, immár egyre több személyre szabott vizsgálat áll rendelkezésre a megfelelő gyógyszer kiválasztásához.

Ma már többféle hatóanyag, illetve ezek kombinációjából álló terápiás protokoll áll rendelkezésre az onkológus szakember számára. Vannak olyan kezelési protokollok, amelyekben a „hagyományos kemoterápiás gyógyszereket” és az úgynevezett „célzott terápiás” készítmények kombinációját alkalmazzák.

Mit jelent a célzott terápia?A hagyományos kemoterápiák általában a daganatsejtek osztódási képességét gátolják, és nem tudnak különbséget tenni daganatos és egészséges sejt között. A célzott terápiák viszont a daganat kialakulásában fontos szerepet játszó molekulákra hatnak. Ezek általában olyan jelátviteli molekulák, amelyek a daganatsejtek osztódását és életképességét szabályozzák, és célzottan a daganatos sejtre fejtik ki hatásukat. A célzott kezelés alkalmazásánál ezért az egyik legfontosabb szempont a daganatban a célpont azonosítása, amelyen keresztül a gyógyszer a hatását kifejti. A daganatellenes kezelés egyik fontos molekuláris célpontja a sejtfelszíni növekedési faktorok, illetve ezek receptora az (EGFR). Az EGFR jelen van a daganatos és az ép sejtek felszínén is, de ismereteink szerint az EGFR aktiválása különösen fontos szerepet lát el a daganatos sejtek osztódási folyamataiban. A receptorok a sejtek felszínén meglévő fehérjecsoportok, amelyekhez a növekedési faktorok képesek kötődni, s a kötődés révén a sejtnek olyan jeleket adni, amelyek befolyásolják a működését, többek között az osztódását. Ha az EGFR-t gátoljuk, akkor nem alakulnak ki a daganatos sejtben azok a jelek, amelyek a sejtet osztódásra serkentik.

bal oldali ábrán a daganatsejt működése látható kezelés nélkül: a növekedési faktor hatására az EGF-receptor (EGFR) növekedést és osztódást indukáló jelet továbbít a sejtmagnak. A receptror gátlásának hatására (jobb oldali ábra) megszűnik a daganatsejt növekedése és osztódása, végül elpusztul. A jelátviteli folyamatban szerepe van a KRAS molekulának is osztódása, végül elpusztul.

 

A célzott terápiáknak is vannak mellékhatásaik, de más típusúak, mint a hagyományos kemoterápiák esetében. A beteg számára leghatékonyabb, személyre szabott kezelés kiválasztásához új, speciális, molekuláris diagnosztikai vizsgálatok elvégzésére van szükség.

Több támadáspont célzása

A hagyományos kemoterápiás kezelések a gyorsan osztódó sejtekre hatnak, s mivel a ráksejtek ilyenek, pusztítják azokat. Viszont ezek a gyógyszerek nem tudnak szelektálni, ezért a szervezet más gyorsan osztódó sejtjeire (egyes vérsejtek, nyálkahártya, haj) is negatívan hatnak. A célzott kezelések abban különböznek, hogy azok molekulái csak adott ráksejtek receptoraihoz tudnak kötődni, s így csak a daganatsejtekre hatnak. Ma Magyarországon is gyakorlatilag minden vastagbél-daganatos beteg hozzájuthat a kemoterápiás infúziók mellett olyan gyógyszerekhez is, amelyek célzottan gátolják a daganatos folyamat terjedését. Az egyik hatásmechanizmus lényege, hogy az adott gyógyszer – kemoterápiával kombinálva – a daganatok érfejlődését (angiogenezisét) képes gátolni, azaz lényegében a tumorok által önmaguk táplálására és oxigénellátására kifejlesztett kóros vérerek fejlődése ellen hat, s elérheti azok részleges vagy teljes visszafejlődését. (E terápiát nemcsak vastagbélrákban, hanem az emlődaganatok és tüdődaganatok egy részénél is alkalmazzák.)

A másik fő tumorellenes hatásmechanizmus lényege, hogy a ráksejtek felszínén azonosított felszíni növekedési faktor receptort (EGFR) gátolja. Az EGFR-gátláson alapuló gyógyszerek képesek a daganatsejtek felszínén lévő, kórosan működő „növekedj és osztódj!” parancsot blokkolni, ezáltal a betegséget visszaszorítani. (Infúziós EGFR-gátló terápiát szintén nemcsak vastagbélrákban alkalmaznak, hanem fej-nyaki daganatokban is, s egy tüdőrák kezelésére szolgáló tabletta ugyancsak ezen az elven fejti ki hatását.)

 Előzetes génvizsgálatok

Ha egy tumorban nincs meg az a célpont, amelyre egy célzott terápiás készítmény hatni tud, úgy nem érdemes az adott gyógyszert adni, inkább a szélesebb támadáspontú kemoterápia jöhet szóba. Fény derült például arra, hogy a vastagbélrákos betegeknél az EGFR-gátló kezelés akkor tudja kifejteni a hatását, ha a ráksejtben nem mutálódott az úgynevezett KRAS gén. A KRAS gén képes egyes fehérjék működését szabályozni, befolyásolja a sejt túlélését, a daganat érképzését, illetve magát az áttétképződési folyamatot is. Azt, hogy a KRAS gén normálisan működik-e, ma már rutinszerűen vizsgálják: akinek a tumorában a KRAS gén nem mutálódott, az kaphatja meg az EGFR-gátló kezeléseket, ők a vastagbél-daganatos betegeknek mintegy 60 százalékát jelentik. 40 százalék számára tehát más típusú terápiát kell meghatározni, náluk az EGFR-gátlás biztosan nem hatna, mert a mutáns KRAS gén ezt meggátolja. Ennek tudása egyrészt megkíméli a KRAS mutáns gént hordozó betegeket a felesleges gyógyszerektől és időveszteségtől. Másrészt az igen korlátozott összeggel gazdálkodó gyógyszerkassza  szempontjából is lényeges, hogy azon betegek számára fizesse ki a társadalombiztosítás e gyógyszereket, akiknél egy konkrét kezeléstől reálisan előny is várható.

Itt kerül a képbe a közelmúltban tett amerikai bejelentés. A közlemény ugyanis arról szólt: a KRAS mellett egy újabb génről, az NRAS-ról bizonyosodott be, hogy hibája meggátolhatja a célzott onkológiai terápia eredményességét. Az NRAS gén hibája jóval ritkább, mint a KRAS mutációja, a vastagbélrákos-végbélrákos betegeknek körülbelül 10 százalékát érintheti. A felfedezés nyomán javasolják a kutatók, hogy ahogyan mára sok országban rutinszerűen bevezették a KRAS génvizsgálatot, úgy történjen meg az NRAS gének vizsgálata is, mert ezzel még pontosabban meg lehet határozni, hogy az EGFR-gátló kezeléseket melyik betegeknek érdemes megkapniuk. Azoknál a vastagbélrákos betegeknél látják indokoltnak az NRAS gén vizsgálatát is, akiknél a KRAS génben nem mutattak ki mutációt, tehát esélyesek lehetnek EGFR-gátló terápiára.

Egyre több biomarker

Nemcsak a vastagbélrákban azonosítottak már olyan jellemzőket, amelyek vizsgálatával személyre szabottá válhatnak a kezelések. Az emlőrák esetén évtizedek óta vizsgálják például a tumorok hormonérzékenységét, mert ha bebizonyosodik, hogy a daganatsejtek érzékenyek a női nemi hormonokra, az ösztrogénre, a progeszteronra, akkor akár éveken át érdemes hormongátló kezeléssel kiegészíteni a terápiát, hogy ezzel is csökkenjen a betegség kiújulásának, az áttétek képződésének a kockázata. A hormonstátuszt más megközelítésben, de a prosztatadaganatok esetében is vizsgálják, a hormonterápia itt is bevált módszer.

Nem új keletű felfedezés a daganatok növekedését serkentő faktor, a HER2 rákkeltő gének jelenléte sem a mellrákok egy jelentős részében. Korábban a HER2 pozitív emlőrákok a rosszabb kilátású, agresszívabbnak számító daganatos betegségtípusok közé tartoztak, ám a kutatóknak sikerült kifejleszteniük a HER2-gátló terápiát, amivel immár e típusú mellrákok jó hatásfokkal megfékezhetők. Gyakorlatilag ez volt az első molekulárisan célzott terápia. Az újabb kutatási eredmények nyomán a HER2 státuszt ma már gyomorráknál, indokolt esetben tüdődaganatokban is vizsgálják. Mindezek azt a célt szolgálják, hogy a rendelkezésre álló terápiás palettából minél több beteg a számára legalkalmasabb kezelést kaphassa meg az onkológián.

A célzott kezelések körébe tartoznak a sejtszaporodásért felelős receptorok gátlását célzó terápiák, amelyeket az áttétes vastagbél- és végbélrákoknál a kemoterápiával kombinálva, a rosszindulatú fej-nyaki daganatok esetében pedig a sugárterápia mellett vetnek be.

A kemoterápiák mellett egyre több olyan eljárást szabadalmaztatnak világszerte, amelyek az egészséges sejteket is megviselő citosztatikumokkal együtt alkalmazva célzottan csak a ráksejtek pusztítására, illetve szaporodásuk gátlására törnek.

Az alapvető sejtműködések szabályozásában fontos szerepet játszanak a gének, amelyek befolyásolják a sejtek osztódását, szaporodását. A sejtosztódás kóros felgyorsulása daganatok keletkezését eredményezheti. A daganatok esetében a sejtszaporodás hátterében sejtszintű szabályozási zavarokat találunk, amelyek a sejtosztódás és a sejthalál körforgását, ezeknek a folyamatoknak az egyensúlyát általában többféle módon befolyásolják.

A daganatellenes kezelés egyik fontos molekuláris célpontjai a sejtfelszíni növekedési faktorok, illetve ezek receptorai. A receptorok a sejteknek általában a felszínén meglévő fehérjecsoportok, amelyekhez a növekedési faktorok képesek kötődni, s a kötődés révén a sejtnek olyan jeleket adni, ami befolyásolja a működését, többek között az osztódását.

A hagyományos kemoterápiák mellett az elmúlt évtizedben újabb típusú készítmények jelentek meg, amelyek a daganatok kialakulásában és növekedésében, bizonyos esetekben az áttétképződésben kulcsfontosságú szerepet játszó molekuláris célpontok ellen hatnak. Ezen készítmények alkalmazása esetén beszélünk célzott terápiáról (target-terápiáról).

Monoklonális antitestekkel a tumorok ellen

Az úgynevezett monoklonális antitestek a célzott terápia egyik lehetőségét nyújtják mind hematológiai kórképekben (leukémia, limfóma), mind az úgynevezett szolid (solidus = szilárd, nem üreges, tömör) tumorokban.

Az antitest egy fehérje, ez az elnevezés ellenanyagot jelent. A szervezetben az ellenanyagok a vérben és a nyiroknedvben keringenek. A monoklonális antitesteket klónozással, laboratóriumban állítják elő, így nagy mennyiségű anyagot tudnak létrehozni. Az így nyert monoklonális ellenagyagok a daganatok fejlődésében szerepet játszó úgynevezett tumor antigéneket célozzák meg. Amikor a monoklonális ellenanyagok a tumor-antigénekhez kötődnek, befolyásolják a daganatsejtekben zajló folyamatokat.

Ma már többféle ilyen monoklonális antitestet használnak a rosszindulatú daganatok, például az emlőrák, a tüdőrák, a vastagbél- és végbélrákok, a fej-nyaki rosszindulatú daganatok kezelésében. A többféle, jelenleg használt monoklonális antitestek egyike az a tumor-antigén, amelyhez az EGFR kötődik, s amely révén befolyásolja a ráksejt működését. Az EGFR az epidermalis growth factor receptor angol kifejezés rövidítése, egy olyan sejtfelszíni receptort jelent, amely a növekedésért felelős.

A sejtnövekedésért felelős receptorok felfedezése

A különböző EGF receptorok ellen kifejlesztett gyógyszerek az elmúlt évtizedben áttörést hoztak többféle daganat kezelésében. Ezek közül a daganatok közül a vastagbélrákot, az emlőrákot, a fej-nyaki daganatokat és a tüdőrákot lehet elsősorban kiemelni, ahol az EGF receptor gátlása a mindennapi klinikai gyakorlatban is új terápiás lehetőségeket eredményezett.

A molekuláris célpontok azonosítása és ellenük a megfelelő molekulák kialakítása, majd ezek gyógyszerré fejlesztése hosszú és rögös, sok buktatóval járó folyamat volt. Az utóbb Nobel-díjat kapott Stanley Cohen 1962-ben, négy és fél évtizede fedezte fel az epidermális növekedési faktort, ami egy természetben előforduló növekedési faktor.  A növekedési faktorok olyan molekulák, amelyek a sejtek növekedését és differenciálódását szabályozó jeleket váltanak ki a sejtekben.

Az EGF-nek vagyis az epidermalis növekedési faktornak széleskörű biológiai hatásai vannak, többek között elősegíti a kötőszöveti sejtek és a hámsejtek szaporodását. Az EGF a növekedési faktor receptoron (EGFR) kötődik.

Közel húsz év telt el mire 1980-ban két kutató (Sporn és Todaro) felfedezte, hogy egyes daganatsejtek azért szaporodnak vég nélkül, mivel az EGF-t és az EGFR-t is érintő, öngerjesztő sejtnövekedést elősegítő mechanizmus jellemzi őket. Az 1980-as években igazolták, hogy sok szolid tumor nagy mennyiségben termel EGFR-t.

Az EGFR mind az egészséges sejtekben, mind a daganatos sejtekben jelen van, ugyanakkor úgy gondolták, hogy az EGFR aktiválódása fontosabb a daganatok növekedése, mint az egészséges sejtek szempontjából. A ráksejteknél gyakran emelkedett az EGFR aktivitása, kimutatták, hogy ez összefügg a daganat fejlődésével, növekedésével, túlélésével.

Az EGF receptort gátló gyógyszereknek tehát – leegyszerűsítve – az a hatásmechanizmusuk, hogy hozzákötődnek az EGF receptorhoz, így az EGF nem tud kötődni, és nem alakulnak ki azok a jelek, amelyek a sejteket osztódásra serkentik. Az alkalmazott hatóanyag mintegy tízszer erősebben kötődik a receptorhoz, mint a természetben előforduló EGF. Amiatt pedig, hogy az EGF nem tud a receptorhoz kötődni, nem aktiválódik a sejtben a jelátviteli út, ezáltal gátolja a daganat növekedését, túlélését, valamint az áttétképződést is.

EGFR pozitív daganatok

Az EGFR sok rosszindulatú daganatban jelen van, ezért megfelelő célpontot jelent a rákgyógyításban. EGFR pozitivitásról értelemszerűen akkor beszélünk, amikor az EGFR kimutatható a daganatban. Az EGFR-t elsősorban az epiteliális vagy hámeredetű daganatok termelik, ilyenek például a bőr, a máj, a gyomor és a bélrendszer daganatai, az ilyen hámeredetű tumorokat nevezik karcinómáknak. Ebből következik, hogy azok a gyógyszerek, amelyek specifikusan az EGFR-re hatnak, leginkább a karcinomák ellen hatásosak. Fokozzák a daganat érzékenységét a kemoterápiával és a besugárzással szemben, ezért többnyire azokkal együttesesen alkalmazzák.

A terápia klinikailag a rosszindulatú betegség stabilizálódását, bizonyos esetekben visszafejlődését (regresszióját) eredményezi. Az áttétes betegségnél gyógyulás sajnos nem várható tőle, ám javíthat a beteg állapotán, s növelheti a túlélési időt.

Azt, hogy kinél várható eredmény a kezeléstől, előzetes vizsgálatok alapján döntik el. Az EGFR receptorok meghatározására az immunhisztokémiai, valamint az úgynevezett FISH (in situ hibridizációs) vizsgálatokat használják. Ezt a daganatos szöveten végzik el. Nem kell hozzá friss minta, akár évekkel korábban eltávolított daganatmintából is elvégezhető. Amennyiben több szövettani mintavételre került sor az idők során (például megvan a szöveti anyag a több éve, elsődlegesen eltávolított vastagbéldaganatból, s van későbbről származó szöveti minta vastagbélrák máj áttétéből is), mindegyik mintán érdemes elvégezni az EGFR receptor meghatározását, mert ennek pozitivitása adhat lehetőséget a betegség elleni hatásos monoklonális antitest kezelés alkalmazására.

Amennyiben EGFR-negatív a daganat, értelemszerűen nem adnak EGFR-re ható monoklonális antitest-kezelést.

Kinél alkalmazható az EGFR-gátló kezelés?

Az EGFR-gátlás jelentősen különbözik a citosztatikus terápiáktól, a hatóanyag alkalmazására a hagyományos citosztatikus kezelésekkel egyidejűleg vagy azt követően is sor kerülhet. A terápiát jelenleg például az áttétes vastagbél- és végbélrákoknál alkalmazzák kemoterápiával együtt, de említhetők még a fej-nyaki rosszindulatú daganatok is, ahol a sugárterápia kiegészítőjeként jöhet szóba a kezelés.

Vastagbélrák és végbélrák esetén akkor vetik be a növekedési faktor-receptort gátló terápiát, ha az áttétes betegség kezelése során alkalmazott meghatározott citosztatikumra a daganatos sejtek nem reagáltak. Ekkor van lehetőség a citosztatikummal együtt adni a receptorgátló hatóanyagot, illetve bizonyos esetekben a hatóanyag monoterápiaként (tehát önmagában) is alkalmazható. A fej-nyaki terület rosszindulatú daganatainak kezelésében első vonalban, sugárkezeléssel együtt alkalmazzák a terápiát a túlélési idő meghosszabbítására.

Mint minden kezelésnek, a növekedési receptorok gátlásának is lehetnek mellékhatásai. Ezek leggyakrabban általános allergiás reakciók, bőrkiütések vagy egyéb tünetek. Az orvosok minden esetben a mellékhatások, a beteg általános állapota, a daganatos betegség stádiuma, kórelőzményei, a korábban alkalmazott terápiák eredményessége függvényében mérlegelik azt, hogy alkalmazzák-e a célzott terápiák közül a tumorok növekedési faktorainak receptoraira ható kezelést.